Başlangıç / İlaçlar / RAVİCTİ İLACI NASIL KULLANILIR? RAVİCTİ İLACI AÇ KARINLA İÇİLİR Mİ?

RAVİCTİ İLACI NASIL KULLANILIR? RAVİCTİ İLACI AÇ KARINLA İÇİLİR Mİ?


Genel adı: gliserol phenylbutyrate oral sıvı

Marka adı: Ravicti

İlaç Açıklaması

En Düşük Fiyatları Bulun

RAVICTI ®
(gliserol fenilbutirat) Oral Sıvı

AÇIKLAMA

RAVICTI (gliserol fenilbütirat) açık sarı renksiz, açık sarı bir sıvıdır. Suda ve organik çözücülerin çoğunda çözünmez ve dimetilsülfoksit (DMSO) ve% 65’ten fazla asetonitril içinde çözünür.

Gliserol fenilbütirat, bir azot- bağlayıcı ajandır. Bir gliserol omurgasına bağlı 3 molekül PBA içeren bir trigliserittir , kimyasal adı 530.67 olan moleküler ağırlığı olan benzenebutanoik asit, 1 ‘, 1’ ‘- (1,2,3-propanetil) etil esterdir. Bu, C arasında bir moleküler formüle sahiptir 33 , H 38 O 6 . Yapısal formül:

Endikasyonları

ENDİKASYONLAR

RAVICTI, 2 ay ve daha büyük yaştaki hastaların kronik tedavisi için nitrojen bağlayıcı bir ajan olarak kullanılmak üzere endikedir. Üre döngüsü bozuklukları (UCD’ler), yalnızca diyetsel protein kısıtlaması ve / veya amino asit takviyesiyle yönetilemez . RAVICTI, diyet protein kısıtlaması ve bazı durumlarda diyet takviyeleri (örneğin, esansiyel amino asitler , arginin , sitrülin , proteinsiz kalori takviyeleri) ile kullanılmalıdır.

Kullanım Sınırlamaları

  • RAVICTI, UCD’li hastalarda akut hiperammoneminin tedavisi için endike değildir çünkü plazma amonyak seviyelerini azaltmak için daha hızlı etki eden müdahaleler gereklidir .
  • N- asetilglutamat sintaz (NAGS) eksikliğinin tedavisi için RAVICTI’nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Dozaj

DOZAJ VE İDARİ

Önemli Yönetim Talimatları

RAVICTI, UCD’lerin yönetiminde deneyimli bir doktor tarafından reçete edilmelidir.

  • Hastalara RAVICTI’yi yiyecek veya formül ile almaları ve ağızdan şırınga veya dozaj kabı ile doğrudan ağız içine uygulamalarını söyleyin.
  • Yutma yapamayan hastalar için, nazogastrik tüp veya gastrostomi tüpü ile RAVICTI uygulamasına ilişkin talimatlara bakınız [bkz. Nazogastrik Tüp veya Gastrostomi Tüpü Uygulamasına Hazırlık ].
  • Nazogastrik veya gastrostomi tüpü ile doz başına 1 mL’den az bir hacim gerektiren hastalar için, verilen doz beklenenden daha az olabilir. Amonyak seviyelerini kullanarak bu hastaları yakından izleyin [bkz. Nazogastrik Tüp veya Gastrostomi Tüpü Uygulamasına Hazırlık ].
  • Sodyum fenilbutirattan RAVICTI’ya geçiş yapan hastalar ve fenilbutirik aside olan hastalar için önerilen dozlar farklıdır [bkz . Sodyum Fenilbutirattan RAVICTI’ya Geçiş, Fenilbutirat-Naif Hastalarda Başlangıç ​​Dozu ]. Her iki alt popülasyon için:
    • 2 yaş ve üstü hastalar: RAVICTİ, her biri en yakın 0,5 mL’ye yuvarlanmış 3 eşit bölünmüş doza
    • 2 aylıktan 2 yaşından küçük hastalara: Her biri en yakın 0.1 mL’ye yuvarlanan 3 veya daha fazla eşit bölünmüş doza RAVICTI verin.
    • Maksimum toplam günlük doz 17.5 mL’dir (19 g).
    • RAVICTI, diyet protein kısıtlaması ve bazı durumlarda diyet takviyeleri (örneğin, esansiyel amino asitler, arginin, sitrülin, proteinsiz kalori takviyeleri) ile kullanılmalıdır.

Sodyum Fenilbutirattan RAVICTI’ya Geçiş

Sodyum fenilbutirattan RAVICTI’ya geçiş yapan hastalar, aynı miktarda fenilbutirik asit içeren RAVICTI dozajını almalıdır. Dönüşüm aşağıdaki gibidir:

Toplam günlük RAVICTI dozu (mL) = toplam günlük sodyum fenilbutirat tablet dozu (g) ​​× 0.86

Toplam günlük RAVICTI dozu (mL) = toplam günlük sodyum fenilbutirat tozu dozu (g) ​​× 0.81

Phenylbutyrate-Naïve Hastalarında İlk Dozaj

Fenilbutirat (PBA) naif hastalarda vücut yüzey alanı üzerine dayalı tavsiye edilen doz aralığı, 4.5 11.2 ml / m 2 / gün (5-12,4 g / 2 / gün). Bazı hastalar için artık yeterli protein kısıtlaması ile kontrol edilmez, enzim aktivitesi, önerilen başlangıç dozu 4.5 ml / m 2 / gün.

Tedavi görmeyen hastalarda RAVICTI’nın başlangıç ​​dozajını belirlemede hastanın kalan üre sentetik kapasitesini, diyet protein gereksinimlerini ve diyet yapışmasını göz önünde bulundurun. Diyet proteini, ağırlıkça yaklaşık% 16 azottur. Diyetik azotun yaklaşık% 47’sinin atık olarak atıldığı ve uygulanan bir PBA dozunun yaklaşık% 70’inin idrar fenilasetilglutamin (U-PAGN) ‘ye dönüştürüleceği düşünüldüğünde, 24 saatlik bir süre için tahmini RAVICTI dozu gram başına 0.6 mL RAVICTI’dır. 24 saatlik süre içinde alınan diyet proteini. Toplam günlük dozaj 17.5 mL’yi geçmemelidir.

Dozaj Ayar ve İzleme

RAVICTI ile tedavi sırasında, hastalar doz titrasyonunu belirlemek için klinik ve plazma amonyak seviyeleri ile takip edilmelidir. RAVICTI dozajını değiştirdikten sonra amonyak düzeylerini yakından izleyin.

Normal Amonyak Seviyeleri

Hastalar yüksek amonyak seviyeleri veya diğer hastalıklardan kaynaklanan hastalıkların yokluğunda kusma, bulantı, baş ağrısı, uyuşukluk veya karışıklık belirtileri yaşıyorsa, RAVICTI dozunu azaltın ve hastaları klinik olarak izleyin. Varsa, plazma fenilasetat (PAA) konsantrasyonlarının ölçümlerini ve dozajlama için plazma PAA’nın PAGN oranını elde edin. Yüksek bir PAA ila PAGN oranı, PAGN oluşturmak için konjugasyon reaksiyonunun doygunluğunu gösterebilir. PAA-PAGN oranının, önemli PAA birikimi olmayan UCD’lerde genellikle 1’den az olduğu gözlenmiştir [Bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER , KLİNİK FARMAKOLOJİ ].

Yükseltilmiş Amonyak Seviyeleri

Plazma amonyak yükseldiğinde, RADICTI dozajını, açlık amonyak düzeyini 6 yaş ve üstü hastalarda normalin üst sınırının (ULN) yarıdan daha azına indirmek için arttırın. Bebekler ve pediatrik hastalarda (genellikle altı yaşın altında), oruç tutmanın sık sık beslenmesinden dolayı sorunlu olduğu durumlarda, sabahın ilk amonyakını ULN’nin altında tutmak için dozajı ayarlayın.

Üriner Fenilasetilglutamin

Mümkünse, RAVICTI dozaj ayarını yönlendirmek için U-PAGN ölçümleri kullanılabilir. 24 saat boyunca atılan U-PAGN’nin her bir gramı, 1.4 gram diyet proteinden üretilen atık nitrojeni kapsar. U-PAGN atılımı günlük diyet protein alımını karşılamak için yetersiz ise ve açlık amonyak ULN’nin yarısından daha büyükse, RAVICTI dozajı yukarı doğru ayarlanmalıdır. Doz ayarlaması miktarı, 24 saatlik U-PAGN seviyesi ve alınan diyet proteininin her gramında ihtiyaç duyulan tahmini RAVICTI dozu ve maksimum toplam günlük dozaj (örn. Maksimum toplam günlük doz) ile belirtildiği gibi, kaplanmamış diyet protein miktarını etkilemelidir. 17.5 mL).

Bir hastanın U-PAGN’ye dayalı doz ayarlama kararları verirken probenecid gibi eş zamanlı ilaçları kullanmayı düşünün. Probenesid, PAGN’nin idrar atılımının azalmasına neden olabilir [bkz. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ].

Plazma Fenilasetat ve Fenilasetglutamin

Eğer mevcutsa, plazmada PAA’nın PAGN’ye oranı dozaj ayarlama kararlarında yardımcı olacak ek bilgiler sağlayabilir. Yüksek PAA ila PAGN oranına sahip hastalarda, RAVICTI dozajındaki bir artış, konjügasyon reaksiyonunun doygunluğuna bağlı olarak plazma PAA konsantrasyonları arttığında bile PAGN oluşumunu arttıramaz [bkz . Spesifik Popülasyonlarda Kullanımı , KLİNİK FARMAKOLOJİ ].

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj modifikasyonları

Ciddi karaciğer yetmezliği orta olan hastalar için, tavsiye edilen başlangıç dozu önerilen doz aralığında (4.5 mL / m alt ucunda 2 / gün) ve hastanın amonyak düzeyini kontrol etmek için gerekli olan en düşük dozda devam etti [bakınız Spesifik olarak kullanımlar Popülasyonlar ].

Nasogastrik Tüp Veya Gastrostomi Tüpü Yönetimi İçin Hazırlık

Yutulabilen tüm hastaların, nazogastrik ve / veya gastrostomi tüpleri olanlarda bile RAVICTI’yi oral olarak almaları önerilir . Bununla birlikte, yutulamayan hastalar için, RAVICTI’ı aşağıdaki şekilde uygulamak için bir nazogastrik tüp veya gastrostomi tüpü kullanılabilir:

  • Şişeden RAVICTI reçete edilen dozu geri çekmek için oral bir şırınga kullanın.
  • Şırınganın ucunu nazogastrik / gastrostomi tüpüne yerleştirin.
  • Şırınganın pistonunu kullanarak RAVICTI’yı tüpe verin.
  • Yıkayın kez su ya da formül 10 mL ve gömme boşalmasını sağlar.
  • Gerekirse, tüpü temizlemek için 10 mL daha su veya formül ile ikinci kez yıkayın.

Nazogastrik veya gastrostomi tüpü ile doz başına 1 mL’den az bir hacim gerektiren hastalar için, verilen dozaj, RAVICTI’nın plastik boruya yapışması nedeniyle beklenenden daha az olabilir. Bu nedenle, bu hastalar RAVICTI dozu veya dozaj ayarlamalarının başlatılmasından sonra amonyak seviyeleri kullanılarak yakından izlenmelidir.

NASIL TEDARİK EDİLDİ

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Oral sıvı: soluk sarı renksiz, 1.1 g / mL gliserol fenilbütirat (1.02 g / mL fenilbütirat verir).

Depolama ve Taşıma

RAVICTI ® (gliserol fenilbutirat) oral sıvı, 1.1 g / ml çoklu kullanım temin edilir, 25 mL’lik bir cam şişe. Şişeler aşağıdaki konfigürasyonlarda sağlanır:

  • NDC 75987-050-06: Karton başına tek 25 mL’lik şişe
  • NDC 75987-050-07: Her kartonda 25 mL’lik dört şişe

15 ° -30 ° C’de (59 ° -86 ° F) izin verilen 20 ° -25 ° C’de (68 ° -77 ° F) saklayın.

Tarafından dağıtıldı: Horizon Pharma USA, Inc., Lake Forest, IL 60045. Revize: Mayıs 2017

Yan etkiler

YAN ETKİLER

Klinik Deneyim Deneyimi

klinik deneyler büyük ölçüde değişen koşullarda yürütüldüğünden, bir ilacın klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon hızları doğrudan başka ilacın klinik çalışmalarda oranları karşılaştırıldığında edilemez ve klinik pratikte gözlenen oranları yansıtmayabilir.

Olumsuz reaksiyonların değerlendirilmesi, 45 erişkin hastanın (31 kadın ve 14 erkek), orneidin transkarbamilaz ( OTC , n = 40), karbamil fosfat sentaz (CPS, n = 2) ve argininosüksinat sentetazın (ASS ) UCD alt tipi eksikliklerine maruz kalmasına dayanmaktadır. , n = 1) randomize, çift-kör, aktif kontrollü (RAVICTI ve sodyum fenilbutirat), çapraz, 4 haftalık (Çalışma 1), 18 yaş ve üzerindekileri kaydeden [ Çalışma Klinik Çalışmaları ]. 45 hastadan biri, advers bir reaksiyon nedeniyle çalışmanın 1. gününde çekilmeden önce sadece sodyum fenilbutirat aldı.

RAVICTI ile kısa süreli tedavi sırasında bildirilen en yaygın advers reaksiyonlar (hastaların en az% 10’unda ortaya çıkmaktadır) diyare, şişkinlik ve baş ağrısıdır. Tablo 1, RAVICTI veya sodyum fenilbutirat ile tedavi edilen 2 veya daha fazla hastada (her iki tedavi kolunda en az% 4’lük insidans) meydana gelen advers reaksiyonları özetlemektedir.

Tablo 1: UCD’leri olan 2 veya Daha Fazla Erişkin Hastada Olumsuz Çalışmalar (Çalışma Tedavisinde En Az% 4) 1

Çalışmadaki Hasta Sayısı (%) 1
Sodyum Fenilbutirat
(N = 45)
RAVICTI
(N = 44)
İshal 3 (7) 7 (16)
Baş ağrısı 4 (9) 6 (14)
tantana 1 (2) 6 (14)
Karın ağrısı 2 (4) 3 (7)
Kusma 2 (4) 3 (7)
İştah azalması 2 (4) 3 (7)
yorgunluk 1 (2) 3 (7)
hazımsızlık 3 (7) 2 (5)
Mide bulantısı 3 (7) 1 (2)
Baş dönmesi 4 (9) 0
Karın rahatsızlığı 3 (7) 0

Diğer olumsuz reaksiyonlar

RAVICTI, 2 açık-etiketli uzun dönem çalışmasında UCD’leri olan 77 (51 erişkin ve 26 pediatri hastası 2 yıl-17 yaş arası) olan 77 hastada değerlendirilmiştir. Bu hastaların 69’unda RAVICTI ile 12 aylık tedavi tamamlanmıştır (medyan maruziyeti = 51 hafta). ). Bu çalışmalar sırasında ölüm olmadı.

Erişkin hastaların en az% 10’unda meydana gelen yan etkiler, bulantı, kusma, ishal, iştah azalması, baş dönmesi, baş ağrısı ve halsizliktir.

2 yaşından 17 yaşına kadar olan pediatrik hastaların en az% 10’unda meydana gelen yan etkiler üst karın ağrısı, döküntü, bulantı, kusma, diyare, iştah azalması ve baş ağrılardı.

RAVICTI ayrıca 3 açık etiketli çalışmada 2 aydan 2 yıldan daha az olan 17 UCD hastasında değerlendirilmiştir. Medyan maruziyet 6 ay (dağılım 0.2 ila 18 ay) idi. 2 yaşından 2 yaşından küçük çocuk hastalarının en az% 10’unda meydana gelen yan etkiler nötropeni , kusma, diyare, ateş, hipofi, öksürük, burun tıkanıklığı , burun akıntısı , döküntü ve papül idi .

Pazarlama Sonrası Deneyim

RAVICTI’nın postapproval kullanımı sırasında aşağıdaki advers etkiler tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaç maruziyetiyle nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir:

  • Cilt, saç ve idrar da dahil olmak üzere anormal vücut kokusu
  • Geri alma ve gagging
  • Ağızda dysgeusia veya yanma hissi

İlaç etkileşimleri

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Amonyakı Etkilemek İçin Diğer İlaçlar İçin Potansiyel

Kortikosteroidler

Kortikosteroid kullanımı vücut proteinlerinin bozulmasına ve plazma amonyak düzeylerinin artmasına neden olabilir . Kortikosteroidler ve RAVICTI eşzamanlı olarak kullanıldığında amonyak seviyelerini yakından izleyin.

Valproik Asit Ve Haloperidol

Hiperammonemi, haloperidol ve valproik asit tarafından indüklenebilir . UCD’li hastalarda valproik asit veya haloperidol kullanıldığında amonyak seviyelerini yakından izleyin.

RAVICTI’yi Etkilemek İçin Diğer İlaçlar İçin Potansiyel

Probenesid

Probenesid, PAGN ve PAA dahil olmak üzere RAVICTI metabolitlerinin renal atılımını inhibe edebilir.

RAVICTI’nın Diğer İlaçları Etkileme Potansiyeli

CYP3A4 Substratları olan Dar Terapötik İndeksi Olan İlaçlar

RAVICTI, insanlarda zayıf bir CYP3A4 indükleyicisidir. RAVICTI’nın birlikte kullanımı CYP3A4’ün substratları olan ilaçlara sistemik maruziyeti azaltabilir. Dar tedavi indeksi (örn., Alfentanil, kinidin, siklosporin ) ile ilaçların etkinliğini azaltmak için izleyin [bkz. KLİNİK FARMAKOLOJİ ].

midazolam

RAVICTI’nın birlikte kullanımı, midazolamın sistemik maruziyetini azaltmıştır. RAVICTI ile tedavi edilen hastalarda midazolamın suboptimal etkisinin izlenmesi.

Uyarılar ve Önlemler

UYARILAR

ÖNLEMLER bölümünün bir parçası olarak dahil edilmiştir .

ÖNLEMLER

Nörotoksisite

RAVICTI, PAA’nın ana metaboliti nörotoksisite ile ilişkilidir. İşaretleme içeren PAA nörotoksisite, belirtileri uyku hali , yorgunluk, baş dönmesi , baş ağrısı, disguzi, hipoakuzi, yönelim bozukluğu, hafıza bozukluğu, ve daha önceden varolan bir alevlenme nöropati , 500 mikrogram plazma PAA konsantrasyonlarda gözlenmiştir / yetişkin kanser hastalarının bir çalışmada ml olan intravenöz olarak PAA uygulandı. Bu çalışmada, istenmeyen reaksiyonlar geri dönüşlüdür.

Sağlıklı deneklerde, 3 gün boyunca günde 3 kez 4 mL ve 6 mL RAVICTI uygulamasından sonra, 100 mikrogram / mL’den az PAA maruziyet seviyelerinde bile, tüm dereceli sinir sistemi yan etkilerinde doza bağlı bir artış gözlenmiştir.

RAVICTI uygulamasından önce sodyum fenilbutirat üzerinde bulunan UCD’leri olan hastalarda klinik çalışmalarda, RAVICTI ile dozlama sonrası tepe PAA konsantrasyonları, yetişkin hastalarda 1 ila 410 arasında 1,6 ila 178 mikrogram / mL (ortalama: 39 mikrogram / mL) arasında değişmiştir. Mikrogram / mL (ortalama: 70 mikrogram / mL; ortanca: 50 mikrogram / mL) 2 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda ve 1 ila 1215 mikrogram / mL (ortalama: 142 mikrogram / mL; ortanca: 35 mikrogram / mL) Pediyatrik hastalarda 2 aydan 2 aydan daha kısa sürer. UCD’leri olan bazı hastalar baş ağrısı, yorgunluk, periferik nöropati , nöbet, tremor semptomları yaşamıştır.ve / veya baş dönmesi. PAA seviyeleri ile nörotoksisite semptomları arasında bir ilişki saptanmadı, ancak nörotoksisite semptomları sırasında PAA seviyeleri genellikle ölçüldü.

Eğer kusma, bulantı, baş ağrısı, uyuşukluk veya kafa karışıklığı semptomları yüksek amonyak ya da diğer eşzamanlı hastalıkların yokluğunda mevcutsa , RAVICTI dozunu azaltın [bakınız DOZAJ VE İDARE ].

Pankreatik Yetmezlik Veya Bağırsak Malabsorpsiyonunda Azaltılmış Fenilbutirat Absorpsiyonu

Ekzokrin pankreatik enzimler RAVICTI hidrolize ince bağırsakta gliserolden, fenilbutirat aktif maddeye ayıran. Bu işlem, fenilbutiratın dolaşımda absorbe olmasını sağlar . Düşük veya düşük pankreatik enzimler veya yağ malabsorbsiyonu ile sonuçlanan bağırsak hastalığı , RAVICTI’nın sindirimi veya yokluğu ve / veya fenilbutiratın emilmesi ve plazma amonyakının azaltılmış kontrolüyle sonuçlanabilir. Pankreas yetmezliği veya bağırsak malabsorpsiyonu olan hastalarda amonyak seviyelerini yakından izleyin .

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastanın FDA onaylı hasta etiketlemesini ( İlaç Rehberi ) okumasını tavsiye edin .

Nörotoksisite [bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER ].

  • Hastaları / bakıcıları RAVICTI’nın olumsuz reaksiyonlarının bazen yüksek kan amonyak belirtileriyle aynı olduğunu bildiriniz. Nörolojik advers olaylar ayrıca RAVICTI, PAA’nın majör metaboliti ile ilişkili olabilir ve geri çevrilebilir olabilir. Kandaki PAA miktarını ölçmek için PAA için kan testleri yapılabilir. Hastanın / bakıcının, hasta bulantı, kusma, baş ağrısı, yorgunluk, uyuşukluk, baş dönmesi, kafa karışıklığı, önceden varolan nöropatinin alevlenmesi, yönelim bozukluğu, bozulmuş bellek, dize yatkınlık veya hipoaküzit gibi durumlarla karşılaşması durumunda sağlık uzmanına başvurması talimatını verin.

Hamilelik Kaydı

Hastalara gebelik sırasında RAVICTI’ye maruz kalan kadınlarda gebelik sonuçlarını izleyen bir gebelik maruziyet kaydının bulunduğuna dair tavsiyelerde bulunun [bkz . Belirli Populasyonlarda Kullanım ].

emzirme

Hastalara, RAVICTI ile tedavi sırasında emzirmenin önerilmediğini önerin [bkz . Belirli Populasyonlarda Kullanım ].

yönetim

  • Hastalara RAVICTI’yi yiyecek veya formül ile almaları ve ağızdan şırınga veya dozaj kabı ile doğrudan ağız içine uygulamalarını söyleyin.
  • Hastalara, bir nazogastrik ve / veya gastrostomi tüpü olsalar bile, RAVICTI’yi oral yoldan almaları talimatını verin . Yutmak ve kim olamaz hastalar için nazogastrik tüp yerinde veya gastrostomi tüpü, şöyle RAVICTI yönetmek için hasta / bakıcılar talimat:
    • Şişeden RAVICTI reçete edilen dozu geri çekmek için oral bir şırınga kullanın.
    • Şırınganın ucunu gastrostomi / nazogastrik tüpe yerleştirin.
    • Şırınganın pistonunu kullanarak RAVICTI’yı tüpe verin.
    • Yıkayın kez su ya da formül 10 mL ve gömme boşalmasını sağlar.
    • Gerekirse, tüpü temizlemek için 10 mL daha su veya formül ile ikinci kez yıkayın.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Karsinojenez

Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 2 yıllık bir çalışmada, gliserol fenilbütirat , erkeklerde 650 mg / kg / gün dozunda pankreas asiner hücre adenomu , karsinom ve kombine adenom veya karsinoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmuştur (4,7 kez). Erişkin hastalarda 6.9 mL / m² / gün doz, PBA ve PAA için kombine AUC’lere ve kadınlarda 900 mg / kg / güne (yetişkinlere göre 6.9 mL / m² / gün dozunun 8.4 katı PBA ve PAA için AUC’ler. Aşağıdaki tümörlerin insidansı, aynı zamanda, 900 mg / kg / gün dozunda dişi sıçanlarda da artmıştır: tiroidfolliküler hücre adenoması, karsinom ve kombine adenom veya karsinom, adrenal kortikal kombine adenoma veya karsinom, uterin endometriyal stromal polip ve birleşik polip veya sarkom . Erkek sıçanlarda 650 mg / kg / gün dozu, PBA ve PAA için kombine EAA’lara dayanarak, pediyatrik hastalarda 7.5 mL / m² / gün dozunun 3 katıdır. Bayan sıçanlarda 900 mg / kg / gün dozu, PBA ve PAA için kombine EAA’lara dayanarak, pediyatrik hastalarda 7.5 mL / m² / gün dozunun 5.5 katıdır. Transgenik (Tg.rasH2) farelerde 26 haftalık bir çalışmada , gliserol fenilbutirat 1000 mg / kg / gün’e kadar olan dozlarda tümörijenik değildi.

Mutajenez

Gliserol fenilbütirat, Ames testinde genotoksik değildi , insan periferik kan lenfositlerinde in vitrokromozomal aberasyon testi veya in vivo sıçan mikronükleus testi idi. PBA, PAA, PAGN ve fenilasetglisin metabolitleri, Ames testinde genotoksik veya Çin hamster yumurtalık hücrelerinde in vitro kromozom aberasyon testi değildi.

Doğurganlık Bozukluğu

Gliserin fenilbütiratın, erkek ve dişi sıçanlarda, fertilite veya üreme fonksiyonu üzerinde, 900 mg / kg / güne kadar oral dozlarda hiçbir etkisi olmamıştır. 1200 mg / kg / gün dozlarında (PBA ve PAA için birleştirilmiş AUC’lere dayanarak yetişkin hastalarda 6.9 mL / m² / gün dozunun yaklaşık 7 katı), anne toksisitesi gözlendi ve mevcut olmayan embriyo sayısı arttı.

Belirli Popülasyonlarda Kullanım

Gebelik

Hamilelik Maruziyet Kayıt Defteri

Hamilelik sırasında RAVICTI’ye maruz kalan kadınlarda gebelik sonuçlarını izleyen bir gebelik maruziyet kaydı bulunmaktadır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, Prenatal Kaydını 1-855-823-2595 numaralı telefondan arayarak veya www.ucdregistry.com adresini ziyaret ederek, doğum öncesimaruziyetlerini RAVICTI’ya bildirmeleri konusunda teşvik edilir .

Risk Özeti

Hamilelerde RAVICTI kullanımıyla sınırlı sayıda mevcut veri, uyuşturucuya bağlı majör doğum defektleri ve düşük riski ile ilgili bilgi vermek için yetersizdir. . Bir hayvan reprodüksiyon çalışmasında, yetişkin hastalarda 6.87 mL / m² / gün dozun 2.7 katına kadar dozlarda organojenez sırasında oral tavşanlara oral gliserol fenilbütirat verilmesi, maternal toksisite ile sonuçlanmıştır, ancak embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etkisi olmamıştır. Ek olarak, erişkin hastalarda 6.87 mL / m² / gün dozunda organogenez sırasında oral gliserol fenilbütiratın organogenez sırasında 6.87 ml / m² / gün dozunda uygulanması ile olumsuz bir gelişim etkisi görülmemiştir; Bununla birlikte, erişkin hastalarda 6.87 mL / m² / gün dozunun 5.7 katına eşit veya daha büyük dozlarda organojenez sırasında oral gliserol fenilbütirat uygulanan gebe sıçanlarda maternal toksisite, fetal ağırlık azalması ve iskelet gelişimindeki varyasyonlar gözlemlenmiştir [ Veriler ] .

Majör doğum defektleri ve belirtilen popülasyon için düşük doğum tahmini tahmini riski bilinmemektedir. Tüm gebeliklerde doğum kusuru , kayıp ya da diğer olumsuz sonuçlar için bir arka plan riski vardır . ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum defektleri ve düşük doğum oranı tahmini fon riski sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila 20’dir.

Veri

Hayvan Verileri

Tavşanlarda 350 mg / kg / gün’e varan organogenezis süresi boyunca gliserol fenilbütiratın oral yoldan uygulanması, anne toksisitesine yol açmış, ancak embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır. Tavşanlarda 350 mg / kg / gün dozu, erişkin hastalarda PBA ve PAA için plazma yoğunlaşma süresi eğrisi [AUCs] altında birleşik alana göre yaklaşık 6.87 mL / m² / gün dozun 2.7 katıdır. Sıçanlarda, oral olarak 300 mg / kg / gün gliserol fenilbütirat dozunda (yetişkinlerde 6.87 mL / m² / gün dozun 1.9 katı, kombine göre)

Organogenez döneminde PBA ve PAA için AUC’ler, embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki gözlenmedi. 7. servikal vertebrada fetal ağırlıklar ve servikal kaburgalar da dahil olmak üzere, 650 mg / kg / gün veya daha yüksek maternal toksisite ve embriyo-fetal gelişim üzerindeki yan etkiler. Sıçanlarda 650 mg / kg / gün dozu erişkin hastalarda PBA ve PAA için birleştirilmiş AUC’lere dayanarak 6.87 mL / m² / gün dozunun yaklaşık 5.7 katıdır. Gebeliğin 900 mg / kg / gün’e kadar gliserol fenilbütirat (6.87 mL / m² / gün dozunun 8.5 katı) ile hamile sıçanlarda oral uygulamadan sonra yavruların olgunlaşması ile gelişimsel anormallikler, büyüme üzerindeki etkiler veya öğrenme ve bellek üzerindeki etkiler gözlenmedi. organogenez ve laktasyon sırasında yetişkin hastalarda PBA ve PAA için AUC’lere dayalı).

emzirme

Risk Özeti

RAVICTI’nin insan sütünün varlığı, anne sütü ile beslenen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri bulunmamaktadır. Anne sütü ile beslenen bir bebekte nörotoksisite ve tümörijenisite de dahil olmak üzere ciddi advers etkiler potansiyeli nedeniyle, hastalara RAVICTI ile tedavi sırasında emzirmenin önerilmemesini tavsiye edin.

Pediatrik Kullanım

RCDICT’nin güvenlik ve etkinliği, UCD’leri olan 2 aylık ve daha büyük pediatrik hastalarda oluşturulmuştur.

RAVICTI, 2 aylıktan küçük pediyatrik hastalarda kontrendikedir [Bkz. KONTRENDİKASYONLAR ].

Yaşları 18 Yaşından Küçük Olan Hastalar

2 yaş az 18 yıl hastalarda RAVICTI güvenliği ve etkinliği 2 açık etiketli kurulmuştur, RAVICTI, sabit dizisi, sodyum fenilbutirat klinik çalışmalar [bakınız da vites değiştirme ters tepkiler , Klinik Çalışmalar ].

Yaş 2 Yıldan Küçük Hastalara 2 Ay

3 açık etiketli çalışmada, 2 aydan 2 yaşından küçüklere kadar UCD’lu hastalarda RAVICTI’nın güvenliği ve etkinliği oluşturulmuştur. Farmakokinetik ve farmakodinamikler (plazma amonyak) ve güvenlik 2 ay ile 2 yaşından küçük olan 17 hastada incelenmiştir [bkz. ADVERSE REACTIONS , Klinik Çalışmalar ].

2 Yaşından Küçük Hastalar

RAVICTI, 2 aylıktan küçük hastalarda kontrendikedir [Bkz. KONTRENDİKASYONLAR ]. 2 aylıktan küçük pediyatrik hastalar, RAVICTI’nın hidrolizini bozabilecek olgunlaşmamış pankreatik ekzokrin fonksiyona sahip olabilirler. Pankreatik lipazlar RAVICTI’nın bağırsak hidrolizi için gerekli olabilir, bu da fenilbutiratın serbest bırakılmasına ve ardından aktif kısmın PAA oluşumuna izin verir. RAVICTI’nın hidrolizi için pankreatik ve ekstrapankreatik lipazların yeterli olup olmadığı bilinmemektedir. RAVICTI’nın yetersiz bağırsak hidrolizi varsa, fenilbutirat ve hiperamonyemi emilim bozukluğu oluşabilir.

Juvenil Hayvan Toksisitesi Verileri

Üzerinde yapılan günlük oral dozlar ile bir çocuk fare çalışmasında doğum sonrasıolgunlaşmasının ardından çiftleşme ve gebelik boyunca günde 2, uç vücut ağırlığı doza bağlı olarak erkeklerde% 16 oranında ve 900 mg / kg / gün ya da daha yüksek kadınlarda% 12 oranında azaltıldı (PBA ve PAA için kombine EAA’lara dayanarak yetişkin hastalarda 6.87 mL / m² / gün doz 3 kat). Öğrenme, bellek ve motor aktivite uç noktaları etkilenmedi. Bununla birlikte, fertilite (gebe sıçan sayısı), 650 mg / kg / gün veya daha yüksek günde% 25’e kadar azalmıştır (PBA ve PAA için kombine EAA’lara dayanarak yetişkin hastalarda 6.87 mL / m² / gün dozunun 2.6 katı). .

Geriatrik Kullanım

RAVICTI’nın klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verilip cevaplanmadıklarını belirlemek için 65 ve daha yukarı yaşta yeterli sayıda çocuğu içermemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlılar ve daha genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları belirlememiştir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle, dozlama aralığının düşük ucundan başlayarak, hepatik, renal veya kardiyak fonksiyonun daha büyük sıklığını ve eşlik eden hastalık veya başka ilaç terapisini yansıtan ihtiyatlı olmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda RAVICTI’nin etkinliği ve güvenilirliği bilinmemektedir. RAVICTI’da böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaları başlatırken amonyak seviyelerini yakından izleyin.

Karaciğer yetmezliği

ÜB’ler ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir çalışma yapılmamıştır. Karaciğerde PAA’nın PAGN’ye dönüşmesi nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha az dönüşüm yeteneği ve daha yüksek plazma PAA ve PAA ila PAGN oranı [bakınız KLİNİK FARMAKOLOJİ ]. Bu nedenle, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj, önerilen doz aralığının alt ucunda başlatılmalı ve amonyak seviyelerini kontrol etmek için gerekli en düşük dozda tutulmalıdırlar [ BAKIM VE YÖNETİMİ ].

Doz Aşımı ve Kontrendikasyonları

DOZ AŞIMI

İnsan klinik çalışmalarında aşırı dozda bir deneyim olmamasına rağmen, RAVICTI’nın toksik bir metaboliti olan PAA, aşırı doz alan hastalarda birikebilir [ UYARILAR VE ÖNLEMLER ].

Aşırı maruz kalma durumunda, zehirlenme veya aşırı doz yönetimiyle ilgili mevcut bilgiler için 1-800-222-1222 numaralı telefondan Zehir Kontrol Merkezinizi arayın .

KONTRENDİKASYONLARI

RAVICTI hastalarında kontrendikedir

  • 2 aylıktan az. 2 aylıktan küçük pediyatrik hastalar , RAVICTI’nın hidrolizini bozabilecek, fenilbutirat ve hiperamonyemi emiliminin zayıflamasına neden olabilecek olgunlaşmamış pankreatik ekzokrin fonksiyona sahip olabilir [bkz . Belirli Populasyonlarda Kullanım ].
  • Fenilbutiratın bilinen aşırı duyarlılığı ile. Aşırı duyarlılık belirtileri arasında wheezing , dispne bulunur. , öksürük, hipotansiyon , kızarma, bulantı ve döküntüdür.

Klinik Farmakoloji

KLİNİK FARMAKOLOJİ

Hareket mekanizması

UCD’ler, ürenin sentezi için gerekli enzimlerin veya taşıyıcıların eksikliklerinden kalıtsaldır .amonyak (NH 3 , NH + ). Bu enzimlerin veya taşıyıcıların yokluğu, etkilenen hastaların kanında ve beyninde toksik amonyak düzeylerinin birikmesine neden olur. RAVICTI, 3 moleküllü fenilbutirat (PBA) içeren bir trigliserittir. PBA’nın ana metaboliti olan PAA, RAVICTI’nın aktif kısmıdır. PAA , böbrekler tarafından atılan PAGN oluşturmak için karaciğer ve böbreklerdeki asetilasyon yoluyla glutamin (2 moleküllü azot içerir ) ile konjugatları (Şekil 1). Bir molar üzerinde baz, PAGN, üre gibi, 2 mol azot içerir ve atık nitrojen atılımı için alternatif bir araç sağlar.

Şekil 1: RAVICTI Eylem Mekanizması

Farmakodinamik

Farmakolojik Etkiler

Klinik çalışmalarda, RAVICTI ve sodyum fenilbütirat arasındaki geçiş süresi boyunca, amonyak konsantrasyonunun plazma konsantrasyon-zaman eğrisinin (AUC) altındaki toplam 24 saatlik alan, kararlı bir durumda karşılaştırılabilir olmuştur [bakınız Klinik Çalışmalar ].

Kardiyak Elektrofizyoloji

RASICTI 13.2 g / gün ve 19.8 g / gün çoklu dozlarının (önerilen maksimum günlük dozun yaklaşık% 69’u ve% 104’ü) QTc aralığı üzerindeki etkisi, randomize, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg) olarak değerlendirildi. , 57 sağlıklı bireyde dört tedavi kolu, çapraz çalışma . RAVICTI için bireysel düzeltme yöntemine (QTcI) dayalı olarak, en büyük plasebo ayarlı, temel düzeltilmiş QTc için tek taraflı% 95 CI’nın üst sınırı 10 ms’nin altındaydı. Bununla birlikte, bu çalışmada analiz duyarlılığı belirlenmemiştir çünkü moksifloksasin zaman profili beklenti ile uyumlu değildir. Bu nedenle, 10 ms ortalama QTc aralığında bir artış göz ardı edilemez.

Farmakokinetik

emme

RAVICTI, PBA’nın bir ön ilacıdır . Oral yolla alınmasıyla, PBA gliserol salınır omurga içinde mide bağırsak lipazlarla. RAVICTI’dan türetilen PBA, P-oksidasyon ile daha da PAA’ya dönüştürülür.

Sağlıklı olarak, 2.9 mL / m’lik bir tek ağızdan dozunu alan yetişkin sujelerde 2 RAVICTI bölgesinin PBA, PAA ve PAGN zirve plazma seviyeleri, sırasıyla, 2 saat, 4 saat, 4 saat süreyle, meydana geldi. RAVICTI’nin singledoz uygulaması üzerine, PBA’nın plazma konsantrasyonları, dozlamadan sonraki ilk örnekleme zamanında (0.25 saat) 22 katılımcıdan 15’inde ölçülebilir. PBA, PAA ve PAGN için ortalama maksimum konsantrasyon (Cmax) sırasıyla 37.0 mikrogram / mL, 14.9 mikrogram / mL ve 30.2 mikrogram / mL idi. Sağlıklı deneklerde, plazmada bozulmamış gliserol fenilbütirat tespit edildi. Çalışma sonuçsuz iken, gliserol fenilbütiratın eksik hidrolizi göz ardı edilemez.

Sağlıklı deneklerde, PAA, PBA ve PAGN’ye sistemik maruziyet doza bağımlı bir şekilde artmıştır. 3 gün boyunca günde 3 kez 4 mL RAVICTI’nın ardından, ortalama Cmax ve AUC sırasıyla PBA için 66 mikrogram / mL ve 930 mikrogram h / mL ve PAA için 28 mikrogram / mL ve 942 mikrogram h / mL idi. Aynı çalışmada, 3 gün boyunca günde üç kez 6 mL RAVICTI’nın ardından, ortalama C ve AUC, PBA için 100 mikrogram / mL ve 1400 mikrogram / saat ve 65 mikrogram / mL ve ortalama Cmaks ve EAA 100 mikrogram / PAA için sırasıyla mL ve 1400 mikrogram h / mL ve PAA için 65 μg / mL ve 2064 mikrogram · h / mL.

Çoklu doz RAVICTI alan UCD’leri olan erişkin hastalarda, PBA, PAA ve PAGN’nin kararlı durumdaki maksimum plazma konsantrasyonları, günde ilk dozdan sonra sırasıyla 8 saat, 12 saat ve 10 saat sonra ortaya çıkmıştır. . UCD’leri olan hastalarda bozulmamış gliserol fenilbütirat, plazmada tespit edilemedi.

dağıtım

In vitro , 14 C-etiketli metabolitlerin plazma proteinlerinin bağlanma derecesi, PBA için% 81 ila% 98 (1 ila 250 mikrogram / mL) ve PAA için% 37 ila% 66 (5 ila 500 mikrogram / mL) idi. . PAGN için protein bağlanması% 7 ila% 12 arasındaydı ve hiçbir konsantrasyon etkisi kaydedilmedi.

Eliminasyon

Metabolizma

Oral uygulamadan sonra, pankreatik lipazlar RAVICTI’yı (yani, gliserol fenilbutirat) hidrolize eder ve PBA’yı serbest bırakır. PBA, PAGN oluşturmak için enzim fenilasetil-CoA: L-glutamin-N-asetiltransferaz yoluyla karaciğerde ve böbreklerde glutamin ile konjuge edilen PAA’ya oksidasyona uğrar.

PAGN daha sonra idrarda elimine edilir.

PAGN oluşturmak için PAA ve glutamin konjügasyonunun doygunluğu, artan dozda ve artan karaciğer yetmezliği ile plazma PAA’sının PAGN’ye oranındaki artışlarla ortaya çıkmıştır.

Sağlıklı deneklerde, 3 gün boyunca günde 3 kez 4 mL, 6 mL ve 9 mL uygulandıktan sonra, ortalama AUC0-23h PAA’nın PAGN’ye oranı sırasıyla 1, 1.25 ve 1.6’dır. Ayrı bir çalışmada, karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda, günde iki kez 6 mL ve 9 mL dozlanan tüm hastalarda PAA ila PAGN için ortalama Cmax değerlerinin oranları 3 ve 3.7 idi.

In vitro çalışmalarda, gliserol fenilbütirat için lipazların spesifik aktivitesi aşağıdaki azalan düzende idi: pankreatik trigliserit lipaz, karboksil ester lipaz ve pankreatik lipazla ilişkili protein 2. Ayrıca, gliserol fenilbütirat, insan plazmasındaki esterazlar tarafından in vitro hidrolize edildi . Bu in vitroçalışmalarda, gliserol fenilbutiratın tamamen ortadan kalkması, mono veya bis-ester metabolitlerinin oluşumunu düşündüren molar eşdeğer PBA üretmemiştir. Bununla birlikte, insanlarda mono- veya bis-esterlerin oluşumu incelenmemiştir.


Boşaltım

PAGN olarak salgılanan PBA’nın ortalama (SD) yüzdesi erişkinlerde yaklaşık% 69’dur (17) ve sabit durumdaki UCD’leri olan pediyatrik hastalarda% 66’dır (24). PAA ve PBA, her biri uygulanan PBA dozunun% 1’inden daha azını oluşturan küçük idrar metabolitlerini temsil etti.

Belirli Popülasyonlar

Yaş

Pediyatrik Nüfus

Nüfus farmakokinetik modelleme ve dozlama simülasyonları, vücut yüzey alanının PAA klirensinin değişkenliğini açıklayan en önemli ortak değişken olduğunu göstermektedir. PAA klerensi, UCD’lerde 3 ila 5, 6 ila 11 ve 12 ila 17 yaşları arasında sırasıyla 10.9 L / h, 16.4 L / saat ve 24.4 L / saat idi.

UCD’leri olan pediyatrik hastalarda (n = 14) 2 aydan 2 yıla kadar, PAA klerensi 6.8 L / saat idi.

Seks

Sağlıklı erişkin bireylerde, tüm metabolitlerde cinsiyet etkisinin olduğu, kadınların genel olarak belirli bir doz seviyesinde erkeklere göre tüm metabolitlerin plazma konsantrasyonlarının daha yüksek olduğu bulunmuştur. Sağlıklı kadın deneklerde, PAA için ortalama Cmax, sırasıyla 3 gün boyunca 4 mL ve 6 mL 3 kez uygulandıktan sonra erkek gönüllülere göre 51 ve 120% daha yüksekti. PAA için normalize edilen AUC0-23h ortalama doz, kadınlarda erkeklere göre% 108 daha yüksekti.

Böbrek yetmezliği

RAVICTI’nın, renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, endemik renal hastalık ( ESRD ) veya hemodiyaliz hastaları da dahil olmak üzere, farmakokinetiği çalışılmamıştır [bkz . Belirli Populasyonlarda Kullanım ].

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliğinin RAVICTI’nın farmakokinetiği üzerindeki etkileri, 7 gün boyunca günde iki kez 100 mg / kg RAVICTI alan, hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (sırasıyla Child-Pugh A, B ve C) bulunmuştur.

Karaciğer gliserol fenilbutirat, karaciğer yetmezliği olan hastalarda ölçüldü.

Child-Pugh A, B ve C’nin hepatik bozukluğu olan hastalarda birden fazla RAVICTI dozundan sonra, PBA’nın geometrik ortalama EAA değeri sırasıyla% 42,% 84 ve% 50 daha yüksek iken, PAA’nın geometrik ortalama EAA’si% 22, Sağlıklı deneklere göre sırasıyla% 53 ve% 94 daha yüksektir.

Child-Pugh A, B ve C’nin karaciğer yetmezliği olan hastalarda, PAGN’nin geometrik ortalama EAA değeri, sağlıklı deneklere göre sırasıyla% 42,% 27 ve% 22 daha düşüktü.

Child-Pugh A, B ve C’deki idrarda PAGN olarak atılan PBA oranı, sırasıyla% 80,% 58 ve% 85 idi ve sağlıklı gönüllülerde% 67 idi.

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) olan hastalarda yapılan başka bir çalışmada, günde iki kez 6 mL RAVICTI dozundan sonra ortalama CMAx değeri 144 mikrogram / mL (aralık: 14 ila 358 mikrogram / mL) idi. günde ortalama iki kez 9 mL RAVICTI dozundan sonra PAA’nın Cmax değeri 292 mikrogram / mL (aralık: 57 ila 655 mikrogram / mL) idi. 6 mL ve 9 mL dozunda günde iki kez dozlanan tüm hastalar arasında PAA için PAGN için ortalama Cmax değerlerinin oranı sırasıyla 3 ve 3.7 idi.

Çoklu dozlardan sonra, 200 mikrogram / mL’den büyük bir PAA konsantrasyonu, plazma PAA ila PAGN konsantrasyonlarının 2.5’ten daha yüksek bir oranı ile ilişkilendirilmiştir [bakınız DOZAJ VE İDARE ].

İlaç Etkileşimi Çalışmaları

İn vitro PBA veya PAA CYP1A2’yi indüklememiştir, bu da CYP1A2’nin indüksiyonu yoluyla in vivoilaç etkileşimlerinin olası olmadığını düşündürmektedir .

In vitro çalışmalarda, 800 mikrogram / mL’lik bir konsantrasyonda PBA, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4 / 5’in ( testosteron 6p-hidroksilaz aktivitesi) % 60’dan fazla geri dönüşlü inhibisyonuna neden olmuştur . İn vitro çalışmada önerilen vivo CYP2D6 alt-tabakalar ile ilaç etkileşimleri göz ardı edilemez. CYP izoenzimlerinin 1A2, 2C8, 2C19 ve 2D6’nın 2.8 mg / mL konsantrasyonda PAA tarafından inhibisyonu in vitro olarak gözlenmiştir . Bu sonuçların klinik anlamı bilinmemektedir.

RAVICTI’nın Diğer İlaçlar Üzerine Etkileri

midazolam

Sağlıklı deneklerde, oral koşullar altında oral midazolam, 3 gün boyunca günde 3 kez 3 kez RAVICTI dozundan sonra verildiğinde, midazolam için ortalama C ve AUC sırasıyla% 25 ve% 32 daha düşüktü. tek başına midazolam. Ek olarak, 1-hidroksi midazolam için ortalama C ve AUC, tek başına midazolam uygulamasına kıyasla, sırasıyla% 28 ve% 58 daha yüksekti [bakınız İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ ].

Selekoksib

RAVICTI birlikte uygulanması, CYP2C9’un bir substratı olan selekoksibin farmakokinetiğini önemli ölçüde etkilemedi. 200 mg selekoksib, RAVICTI ile birden fazla dozda RAVICTI (6 gün boyunca günde üç kez 4 mL) sonrasında oral olarak uygulandığında (celecoxib uygulamasından 5 dakika sonra standart bir kahvaltı tüketildi), selekoksib için ortalama Cmax ve AUC değerleri verildi. Tek başına selekoksib verilmesinden% 13 ve% 8 daha düşüktür.

Klinik çalışmalar

UCD’li Erişkin Hastalarda Klinik Çalışmalar

Aktif Kontrollü, 4 Haftalık, Noninferiorite Çalışması (Çalışma 1)

Randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, çaprazlama, nonferferiorite çalışması (Çalışma 1), UCD’lerinin kontrolü için kayıttan önce sodyum fenilbutirat üzerinde bulunan UCD’leri olan hastalarda venöz amonyak seviyelerini değerlendirerek RAVICTI’yı sodyum fenilbütirat ile karşılaştırmıştır. Hastaların, enzimatik, biyokimyasal veya genetik testlerle doğrulanmış, CPS, OTC veya ASS eksikliklerini içeren doğrulanmış bir UCD tanısı olması gerekiyordu . Hastaların kayıt sırasında herhangi bir klinik hipermonik kanıt bulunmaması ve amonyak seviyelerini (örneğin valproat) arttırdığı, protein katabolizmasını (örn. Kortikosteroidler) arttırdığı veya renal klirensi (örn. Probenekid) önemli ölçüde etkilediği bilinen ilaçları almalarına izin verilmemelidir .

Primer son nokta, ilaçların kararlı durumda olması beklenen 14 ve 28. günlerde venöz amonyak için 24 saatlik AUC (24 saat içinde amonyak maruziyet ölçüsü) idi. Son nokta için geometrik araçların oranı (RAVICTI / sodyum fenilbutirat) için 2 taraflı% 95 CI üst sınırı 1.25 veya daha az ise, istatistiksel olarak yetersizlik saptanır.

Kırk beş hasta ya 1: 1 ila 1 2 tedavi kolunu almak için randomize edildi.

  • 2 hafta boyunca sodyum fenilbutirat? → 2 hafta RAVICTI; veya
  • 2 hafta boyunca RAVICTI? → 2 hafta süreyle sodyum fenilbütirat.

Sodyum fenilbutirat veya RAVICTI, günde üç kez yemeklerle uygulandı. Sodyum fenilbutirat veya RAVICTI dozu, günde üç kez yemeklerle verildi. RAVICTI dozu, hastalara çalışmaya girdiklerinde almakta oldukları sodyum fenilbutirat dozu olarak aynı miktarda PBA verecek şekilde hesaplandı. Kırk dört hasta, çalışmada en az 1 doz RAVICTI aldı.

Hastalar düşük proteinli bir diyete yapıştı ve çalışma boyunca amino asit takviyeleri aldı . 2 haftalık dozdan sonra, hastaların her tedavide sabit duruma ulaştığı zaman, tüm hastaların 24 saatlik amonyak ölçümleri vardı.

Çalışma 1’e kayıtlı 45 hastanın demografik özellikleri şöyledir: Kayıt sırasındaki yaş ortalaması 33 (dağılım 18-75); % 69’u kadındı; % 33’ünde yetişkin başlangıçlı hastalık vardı; % 89’unda OTC eksikliği vardı; % 7’sinde ASS eksikliği vardı; % 4’ünde CPS eksikliği vardı.

RAVICTI, amonyak için 24 saatlik AUC’ye göre sodyum fenilbütirattan daha düşük değildi . Bu analizde kırk dört hasta değerlendirildi. Kararlı hal dozlama sırasında venöz amonyak için 24 saatlik ortalama AUC’ler, sırasıyla RAVICTI ve sodyum fenilbutirat ile birlikte 866 mikromol / saat ve 977 mikromol / saat idi. Geometrik araçların oranı 0.91 [% 95 CI 0.8, 1.04] idi.

Çift kör kısa süreli çalışmada (Çalışma 1) 2 haftalık dozdan 24 saat sonraki ortalama venöz amonyak seviyeleri (Çalışma 14) aşağıdaki Şekil 2’de gösterilmektedir. 24 saat boyunca ortalama ve ortanca maksimum venöz amonyak konsantrasyonu (Cmax) ve venöz amonyak için 24 saatlik AUC Tablo 2’de özetlenmiştir. Farklı laboratuarlardaki amonyak değerleri , aşağıdakileri kullanarak 9 ila 35 mikromol / L’lik normal bir normal aralığa normalize edilmiştir. ünitelerin mikromol / L standardizasyonundan sonra formül:

Normalleştirilmiş amonyak (mikromol / L) = mikromol / L x’de amonyak değeri (her bir deney için belirlenen bir laboratuar referans aralığının 35 / ULN’si)

Şekil 2: Kısa Süreli Tedavi Çalışmasında UCD’li Erişkin Hastalarda Venöz Amonyak Yanıtı 1

Kısa Süreli Tedavi Çalışmasında UCD’li Erişkin Hastalarda Venöz Amonyak Seviyeleri 1

timepoint Amonyak (n = 44)
Ortalama (sd) Medyan (min, maks.)
Günlük Cmax (mikromol / L)
  RAVICTI 61 (46) 51 (12, 245)
  Sodyum fenilbutirat 71 (67) 46 (14, 303)
24 saatlik AUC (mikromol · h / L)
  RAVICTI 866 (661) 673 (206, 3351)
  Sodyum fenilbutirat 977 (865) 653 (302, 4666)

Açık-Etiket, Kontrolsüz, Yetişkinlerde Uzatma Çalışması

12 aylık bir süre boyunca aylık amonyak kontrolü ve hipermonmonemik krizi değerlendirmek için uzun süreli (12 aylık), kontrolsüz, açık etiketli bir çalışma (Çalışma 2) yapıldı. Çalışmada toplam 51 yetişkin vardı ve bunların hepsi 6’sı sodyum fenilbutirattan RAVICTI’ya dönüştürüldü. Venöz amonyak seviyeleri aylık olarak izlendi. Çalışma 2’deki erişkinlerde ortalama açlık venöz amonyak değerleri, RAVICTI (aralık: 6 ila 30 mikromol / L) ile uzun süreli tedavi sırasında normal sınırlardaydı. RAVICTI ile 12 aylık açık etiketli tedaviye katılan 51 yetişkin hastanın 7’si (% 14) toplam 10 hipermonmonemik kriz bildirdi. Çalışma 2 sırasında ölçülen açlık venöz amonyak Şekil 3’te gösterilmektedir. Farklı laboratuarlardaki amonyak değerleri normal bir 9 ila 35 mikromol / L aralığına normalize edilmiştir.

Şekil 3: Uzun Dönem Tedavi Çalışmasında UCD’li Erişkin Hastalarda Venöz Amonyak Yanıtı 2

Açık-Etiket, Yetişkinlerde Uzun Dönem Çalışması

UCD’leri olan erişkin hastalarda amonyak kontrolünü değerlendirmek için açık etiketli uzun süreli bir çalışma (Çalışma 5) yapıldı. Çalışma, Çalışma 1, Çalışma 3 veya Çalışma 4’ün güvenlik uzantılarını tamamlamış olan UCD’leri olan hastaları kaydetmiştir (sırasıyla Çalışma 2, 3E ve 4E). Çalışmada 19-61 yaş arası toplam 43 yetişkin hasta vardı. Çalışma katılımının ortanca uzunluğu 1.9 yıldı (aralık 0-4 yıl). Venöz amonyak seviyeleri en az 6 ayda bir izlendi. Çalışma 5’teki erişkin hastalarda ortalama açlık venöz amonyak değerleri, RAVICTI (24.2 – 31.4 mikromol / L aralığında) ile uzun süreli (24 ay) tedavi sırasında normal sınırlardaydı. RAVICTI ile açık etiketli tedaviye katılan 43 yetişkin hastadan 9’u (% 21) toplam 21 hipermonmonemik kriz bildirdi.

Çocukluk Çağı Hastalarında Klinik Çalışmalar UCD’lerle 2 – 17 Yaş Arası

UCD’leri olan 2 ila 17 yaş arası pediatrik hastalarda RAVICTI’nın etkinliği, RAVICTI değişim çalışmalarına 2 sabit sekanslı açık etiketli sodyum fenilbutirat olarak değerlendirilmiştir (Çalışmalar 3 ve 4). Çalışma 3, süre 7 gündü ve Çalışma 4, 10 gün sürdü.

Bu çalışmalar, UCD’lerle birlikte, 2 aylık ve 17 yaş arasındaki 26 pediatrik hastada, RAVICTI’daki hastaların kan amonyak düzeylerini, sodyum fenilbutirat üzerindeki venöz amonyak düzeyleriyle karşılaştırmıştır. Yetersiz analize bağlı olarak 2 yaşından küçük dört hasta bu analiz için hariç tutulmuştur. RAVICTI dozu, sodyum fenilbütirat hastalarının araştırmaya girdiğinde aldığı doz kadar aynı miktarda PBA vermesi için hesaplanmıştır. Sodyum fenilbutirat veya RAVICTI, yemeklerle bölünmüş dozlarda uygulandı. Hastalar çalışma boyunca düşük proteinli bir diyete yapıştı. Her tedavi ile bir dozlama periyodundan sonra, tüm hastalara 24 saatlik venöz amonyak ölçümleri yapıldı, ayrıca kan ve idrar farmakokinetik değerlendirmeleri yapıldı.

UCD alt tipi (n = 12), argininosükinat liyaz (OTC dahil ASL ) (n = 8) ve ASS eksikliği (n = 2) ve hastalar 8 mL bir ortalama RAVICTI dozu aldı / m 2 / gün (8.8 g / m 2 1.4 ila 13.1 ml / m arasında değişen dozlarda / gün), 2 / gün (1,5 g, 14,4 / m 2 / gün). Bu hastalarda dozlar, daha önce sodyum fenilbutirat dozuna dayanmaktadır.

UCD’lerle (Çalışma 3) 6 ila 17 yaş arası 11 pediatrik hastada kan-amonyak (AUC) için 24 saatlik AUC’lar ve UCD’lerle (Çalışma 4) 2 yaştan 5 yaşına kadar olan 11 çocuk hastası tedaviye benzerdi. 6 ila 17 yaş arası çocuklarda, AAV0-24h amonyak, RAVICTI ve sodyum fenilbutirat üzerinde 604 mikromol / h / L’ye karşı 815 mikromol / saat’e karşılık geldi. UCD’leri olan 2 yaş ve 5 yaş arasındaki hastalarda, AAV0-24h amonyum, RAVICTI ve sodyum fenilbutirat’a göre 632 mikromol / saat ve 720 mikroolol / saat idi.

Açık uçlu, kısa süreli 3 ve 4 numaralı çalışmalarda, ortak zaman noktalarında ortalama 24 saat boyunca ortalama venöz amonyak seviyeleri Şekil 4’te gösterilmektedir. Farklı laboratuarlardaki amonyak değerleri, 9 ila 35 mikromol / L’lik normal bir normal aralığa normalize edilmiştir. Ünitelerin mikromol / L standardizasyonundan sonra aşağıdaki formül:

Normalleştirilmiş amonyak (mikromol / L) = mikromol / L x’de amonyak değeri (her bir deney için belirlenen bir laboratuar referans aralığının 35 / ULN’si)

Şekil 4: Kısa Dönem Tedavi Çalışmalarında UCD’lerle 2-17 Yaş Arası Pediatrik Hastalarda Venöz Amonyak Yanıtı 3 ve 4

2-17 Yaş Arası Çocuklarda Açık Etiket, Kontrolsüz, Uzatma Çalışmaları

12 aylık bir dönemde aylık amonyak kontrolü ve hipermonmonemik krizi değerlendirmek için uzun süreli (12 aylık), kontrolsüz, açık etiketli çalışmalar yapıldı. İki çalışmada (aynı zamanda yetişkinleri de içeren Çalışma 2, ve uzantı)Burada çalışma 3E) olarak adlandırılan Çalışma 3’ün, 6 ila 17 yaşları arasında toplam 26 çocuk alındı ​​ve hepsi 1, sodyum fenilbutirattan RAVICTI’ya dönüştürüldü. RAVICTI (aralık: 17-23 mikromol / L) ile uzun süreli tedavi sırasında ortalama açlık venöz amonyak değerleri normal sınırlardaydı. Bu iki çalışmaya katılan 6 ila 17 yaş arası 26 pediatrik hastanın 5’i (% 19) toplam 5 adet hipermonmonemik kriz bildirmiştir. Bu iki uzatma çalışması sırasında ölçülen açlık venöz amonyak 6 ila 17 yıl arasında Şekil 5’de gösterilmektedir. Farklı laboratuarlardaki amonyak değerleri normal bir 9 ila 35 mikromol / L aralığına normalize edilmiştir.

Şekil 5: Uzun Dönem Tedavi Çalışmaları 2 ve 3E’de UCD’lerle 2-17 Yaş Arası Çocuk Hastalarda Venöz Amonyak Yanıtı

Çalışma 4’ün bir uzantısı olarak, 4.5 aylık (aralık: 1 ila 5.7 ay) çalışma süresinin ortanca bir süresinden sonra, 2 ila 5 yaş arası 16 çocuktan 2’si üç hiperammonemik kriz yaşadı.

Açık-Etiket, Yaşları 1-17 Yaş Çocuklarda Uzun Dönem Çalışması

UCD’li pediatrik hastalarda amonyak kontrolünü değerlendirmek için açık etiketli uzun süreli bir çalışma (Çalışma 5) yapıldı. Çalışma, Çalışma 1, Çalışma 3 veya Çalışma 4’ün güvenlik uzantılarını tamamlamış olan UCD’leri olan hastaları kaydetmiştir (sırasıyla Çalışma 2, 3E ve 4E). Çalışmaya 1 ile 17 yaşları arasındaki toplam 45 pediatrik hasta alındı. Çalışma katılımının ortanca uzunluğu 1,7 yıl (dağılım 2-4 yıl) idi. Venöz amonyak seviyeleri en az 6 ayda bir izlendi. Çalışma 5’teki pediatrik hastalarda ortalama venöz amonyak değerleri, RAVICTI (aralık: 15.4 ila 25.1 mikromol / L) ile uzun süreli (24 ay) tedavi sırasında normal sınırlardaydı. RAVICTI ile açık etiketli tedaviye katılan 45 pediatrik hastanın 11’i (% 24) toplam 22 adet hipermonmonemik kriz bildirdi.

Pediatrik Hastalarda Klinik Çalışmalar UCD’lerle 2 Yıldan Az 2 Ay Yaşına

Kontrolsüz, açık etiketli çalışmalar, UCD’leri 2 aydan 2 yaşından küçük olan hastalardaki RAVICTI’nın aylık amonyak kontrolü ve hiperammonemik krizini değerlendirmek için yapıldı (Çalışma 4 / 4E, Çalışma 5 ve Çalışma 6). 5. Çalışmadaki hastalar daha önce Çalışma 4 / 4E’ye katıldı. Çalışmaya 2 aydan 2 yaşından küçük UCD’li toplam 17 pediatri hastası katıldı.

2 Yaşın Altındaki Çocuklarda Kontrolsüz, Açık Etiket Çalışması (Çalışma 6)

2 aydan 2 yaşından küçüklere kadar UCD’leri olan toplam 10 pediatrik has- ta çalışmaya katıldı. Çalışma 6’ya, 7’sinde sodyum fenilbutirattan RAVICTI’ya dönüştü. RAVICTI dozajı, aynı sayıda PBA’yı, deneye girdiklerinde almakta oldukları sodyum fenilbutirat dozajı olarak verecek şekilde hesaplandı. İki hasta, tedavi görmemiş ve 7.5 mL / m RAVICTI aldığı dozaj, 2 / gün ve 9.4 ml / m 2 , sırasıyla / gün. RAVICTI başlatılırken bir ek hasta yavaş yavaş intravenöz sodyum benzoat ve sodyum fenilasetattan kesildi. Geçişten sonra RAVICTI dozajı ml / m 8.5 idi 2 / gün.

Çalışma 6’da sırasıyla 1, 3 ve 6 ayını tamamlayan 9, 7 ve 3 pediyatrik hasta vardı (sırasıyla 4 ve 5 aylık ortalama ve medyan maruziyet).

Hastalar 8 mL / m’lik bir ortalama RAVICTI dozu aldı 2 / gün (8.8 g / m 2 4,8 ile 11,5 ml / m arasında değişen dozlarda, / gün) 2 / gün (5,3 12.6 g / m 2 / gün). Hastalara günde üç kez (n = 6), günde dört kez (n = 2) ya da günde beş veya daha fazla kez (n = 2) verildi.

Birincil etkililik son noktası, 4 günlük bir süre içinde RAVICTI’ya başarılı bir geçiş, ardından da 7 günlük bir gözlem için 3 günlük gözlem yapıldı ve başarılı geçiş, hiperamonyemi ve 100 mikromoldan daha az venöz amonyak belirtisi ve belirtisi olarak tanımlanmadı. L. Venöz amonyak seviyeleri, geçiş sırasında ve 7. günde en fazla 4 gün boyunca izlendi. Dokuz hasta primer son nokta ile tanımlandığı gibi başarıyla geçildi. Ek bir hasta , 4. günde jejunal tüp yerleştirilmesini takiben dozlama ve deneyimli cerrahi komplikasyonların (bağırsak perforasyonu ve peritonit ) 3. gününde hiperammonemi geliştirdi. Bu hasta 6. günde hiperammonemik kriz geliştirdi ve daha sonra sepsis nedeniyleilaca ilgisiz peritonit. Her iki hasta da günde 7 amonyak değeri 150 mikromol / L ve 111 mikromol / L olmasına rağmen, ikisinde de hiperamonyemi ile ilişkili bulgular ve semptomlar görülmemiştir.

Uzatma aşamasında, venöz amonyak seviyeleri aylık olarak izlendi. Farklı laboratuarlardaki amonyak değerleri, karşılaştırılabilirlik açısından normal bir normal çocukluk aralığı olan 28 ila 57 mikromol / L’ye normalize edildi (dönüştürüldü). Pediatrik hastalarda 1, 2, 3, 4, 5 ve 6. ayda ortalama normalize venöz amonyak değerleri sırasıyla RAVICTI ile tedavi sırasında 67, 53, 78, 99, 56 ve 61 mikromol / L idi. Üç hasta, hiperamonyemi ile uyumlu olarak (sık sık kusma, bulantı, baş ağrısı, uyuşukluk , sinirlilik, mücadele ve / veya uyuklama gibi)) yüksek venöz amonyak seviyeleri ile ilişkili ve tıbbi müdahaleye gereksinim gösteren belirtiler ve semptomlar olarak tanımlanan toplam 7 hiperammonemik kriz bildirdi . Hiperammonemik krizler kusma, üst solunum yolu enfeksiyonu, gastroenterit , azalan kalori alımı veya tanımlanmış çöken olayla (3 olay) çöktürüldü. Hiperammonemik bir krizle ilişkili olmayan 100 mikromol / L’yi aşan bir venöz amonyak seviyesi olan üç ek hasta daha vardı.

2 Yaşın Altında Çocuklarda Kontrolsüz, Açık Etiket Çalışmaları (Çalışmalar 4 / 4E, 5)

2 aydan 2 yıla kadar 2 yıldan daha az olan UCD’leri olan toplam 7 hasta 4 / 4E ve 5 çalışmalarına katılmıştır. Bu çalışmalarda 1, 6, 9, 12 yi tamamlamış 7, 6, 6, 6 ve 3 pediatrik hasta vardı. ve sırasıyla 18 ay (sırasıyla 15 ve 17 ay ortalama ve medyan maruz kalma). Hastalar sodyum fenilbutirattan RAVICTI’ya dönüştürüldü. RAVICTI dozu, hastalara çalışmaya girdiklerinde almakta oldukları sodyum fenilbutirat dozu olarak aynı miktarda PBA verecek şekilde hesaplandı.

Hastalar 7.5 mL / m’lik bir ortalama RAVICTI dozu aldı 2 / gün (8.2 g / m 2 , 3.3 ile 12.3 ml / m arasında değişen dozlarda, / gün) 2 / gün (3,7 13.5 g / m 2 / gün). Hastalara günde üç kez (n = 3) veya günde dört kez (n = 4) doz verildi.

Venöz amonyak seviyeleri Çalışma 4’te 1., 3. ve 10. günlerde ve Çalışma 4E’de 1. haftada izlendi. İki hastada sırasıyla 122 mikromol / L ve 111 mikromol / L günlük 1 amonyak değerleri vardı ve bunların ikisi de hiperamonyemi ile ilişkili semptom ve bulgulara sahip değildi. 10 / hafta 1 günde, 7 hastanın altısı 100 mikromol / L’den daha az venöz amonyak düzeyine sahipti, geriye kalan hastanın 168 mikromol / L’lik bir günlük 10 amonyak değeri vardı ve asemptomatikti .

Uzatma döneminde, venöz amonyak seviyeleri aylık olarak izlendi. Farklı laboratuarlardaki amonyak değerleri, karşılaştırılabilirlik açısından normal bir normal çocukluk aralığı olan 28 ila 57 mikromol / L’ye normalize edildi (dönüştürüldü). Pediatrik hastalarda 1, 3, 6, 9 ve 12. ayda ortalama venöz amonyak değerleri sırasıyla RAVICTI ile tedavi sırasında 58, 49, 34, 65 ve 31 mikromol / L idi.

Üç hastada Çalışma 6’da tanımlandığı gibi toplam 3 hipermonmonemik kriz bildirilmiştir. Hiperammonemik krizler gastroenterit, kusma, enfeksiyon veya çöken olay (bir hasta) ile çökeltilmiştir. Hiperammonemik bir krizle ilişkili olmayan 100 mikromol / L’yi aşan bir venöz amonyak seviyesi olan 4 hasta vardı.

İlaç Rehberi

UYARILAR

“ÖNLEMLER” Bölümünün bir parçası olarak dahil

ÖNLEMLER

Nörotoksisite

RAVICTI, PAA’nın ana metaboliti nörotoksisite ile ilişkilidir. İşaretleme içeren PAA nörotoksisite, belirtileri uyku hali , yorgunluk, baş dönmesi , baş ağrısı, disguzi, hipoakuzi, yönelim bozukluğu, hafıza bozukluğu, ve daha önceden varolan bir alevlenme nöropati , 500 mikrogram plazma PAA konsantrasyonlarda gözlenmiştir / yetişkin kanser hastalarının bir çalışmada ml olan intravenöz olarak PAA uygulandı. Bu çalışmada, istenmeyen reaksiyonlar geri dönüşlüdür.

Sağlıklı deneklerde, 3 gün boyunca günde 3 kez 4 mL ve 6 mL RAVICTI uygulamasından sonra, 100 mikrogram / mL’den az PAA maruziyet seviyelerinde bile, tüm dereceli sinir sistemi yan etkilerinde bir deminependent artış gözlenmiştir.

RAVICTI uygulamasından önce sodyum fenilbutirat üzerinde bulunan UCD’leri olan hastalarda klinik çalışmalarda, RAVICTI ile dozlama sonrası tepe PAA konsantrasyonları, yetişkin hastalarda 1 ila 410 arasında 1,6 ila 178 mikrogram / mL (ortalama: 39 mikrogram / mL) arasında değişmiştir. Mikrogram / mL (ortalama: 70 mikrogram / mL; ortanca: 50 mikrogram / mL) 2 yaş ve üstü pediyatrik hastalarda ve 1 ila 1215 mikrogram / mL (ortalama: 142 mikrogram / mL; ortanca: 35 mikrogram / mL) Pediyatrik hastalarda 2 aydan 2 aydan daha kısa sürer. UCD’leri olan bazı hastalar baş ağrısı, yorgunluk, periferik nöropati , nöbet, tremor semptomları yaşamıştır. ve / veya baş dönmesi. PAA seviyeleri ile nörotoksisite semptomları arasında bir ilişki saptanmadı, ancak nörotoksisite semptomları sırasında PAA seviyeleri genellikle ölçüldü.

Eğer kusma, bulantı, baş ağrısı, uyuşukluk veya kafa karışıklığı semptomları yüksek amonyak ya da diğer eşzamanlı hastalıkların yokluğunda mevcutsa , RAVICTI dozunu azaltın [bakınız DOZAJ VE İDARE ].

Pankreatik Yetmezlik Veya Bağırsak Malabsorpsiyonunda Azaltılmış Fenilbutirat Absorpsiyonu

Ekzokrin pankreatik enzimler RAVICTI hidrolize ince bağırsakta gliserolden, fenilbutirat aktif maddeye ayıran. Bu işlem, fenilbutiratın dolaşımda absorbe olmasını sağlar . Düşük veya düşük pankreatik enzimler veya yağ malabsorbsiyonu ile sonuçlanan bağırsak hastalığı , RAVICTI’nın sindirimi veya yokluğu ve / veya fenilbutiratın emilmesi ve plazma amonyakının azaltılmış kontrolüyle sonuçlanabilir. Pankreas yetmezliği veya bağırsak malabsorpsiyonu olan hastalarda amonyak seviyelerini yakından izleyin .

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastanın FDA onaylı hasta etiketlemesini ( İlaç Rehberi ) okumasını tavsiye edin .

Nörotoksisite [bkz. UYARILAR VE ÖNLEMLER ]

  • Hastaları / bakıcıları RAVICTI’nın olumsuz reaksiyonlarının bazen yüksek kan amonyak belirtileriyle aynı olduğunu bildiriniz. Nörolojik advers olaylar ayrıca RAVICTI, PAA’nın majör metaboliti ile ilişkili olabilir ve geri çevrilebilir olabilir. Kandaki PAA miktarını ölçmek için PAA için kan testleri yapılabilir. Hastanın / bakıcının, hasta bulantı, kusma, baş ağrısı, yorgunluk, uyuşukluk, baş dönmesi, kafa karışıklığı, önceden varolan nöropatinin alevlenmesi, yönelim bozukluğu, bozulmuş bellek, dize yatkınlık veya hipoaküzit gibi durumlarla karşılaşması durumunda sağlık uzmanına başvurması talimatını verin.

Hamilelik Kaydı

Hastalara gebelik sırasında RAVICTI’ye maruz kalan kadınlarda gebelik sonuçlarını izleyen bir gebelik maruziyet kaydının bulunduğuna dair tavsiyelerde bulunun [bkz . Belirli Populasyonlarda Kullanım ].

emzirme

Hastalara, RAVICTI ile tedavi sırasında emzirmenin önerilmediğini önerin [bkz . Belirli Populasyonlarda Kullanım ].

yönetim

  • Hastalara RAVICTI’yi yiyecek veya formül ile almaları ve ağızdan şırınga veya dozaj kabı ile doğrudan ağız içine uygulamalarını söyleyin.
  • Hastalara, bir nazogastrik ve / veya gastrostomi tüpü olsalar bile, RAVICTI’yi oral yoldan almaları talimatını verin . Yutmak ve kim olamaz hastalar için nazogastrik tüp yerinde veya gastrostomi tüpü, şöyle RAVICTI yönetmek için hasta / bakıcılar talimat:
    • Şişeden RAVICTI reçete edilen dozu geri çekmek için oral bir şırınga kullanın.
    • Şırınganın ucunu gastrostomi / nazogastrik tüpe yerleştirin.
    • Şırınganın pistonunu kullanarak RAVICTI’yı tüpe verin.
    • Yıkayın kez su ya da formül 10 mL ve gömme boşalmasını sağlar.
    • Gerekirse, tüpü temizlemek için 10 mL daha su veya formül ile ikinci kez yıkayın.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlık Bozukluğu

Karsinojenez

Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 2 yıllık bir çalışmada, gliserol fenilbütirat , erkeklerde 650 mg / kg / gün dozunda pankreas asiner hücre adenomu , karsinom ve kombine adenom veya karsinoma insidansında istatistiksel olarak anlamlı bir artışa neden olmuştur (4,7 kez). 6.9 mL / m dozu 2 kombine PBA ve PAA için AUC) ve kadınlarda 900 mg / kg / gün göre yetişkin hastalarda / gün (6.9 mL / m 8.4 kat doz 2 göre yetişkin hastalarda / gün, PBA ve PAA için birleşik AUC’lar). Aşağıdaki tümörlerin insidansı da, kadın sıçanlarda, 900 mg / kg / gün dozunda artmıştır: tiroidfolliküler hücre adenomu, karsinom ve kombine adenoma veya karsinom, adrenal kortikalkombine adenom veya karsinom, uterin endometriyal stromal polip ve kombine polip veya sarkom . Erkek sıçanlarda 650 mg / kg / gün dozu 7.5 ml / m 3 kez dozu 2 PBA ve PAA için kombine AUC’ler göre, pediyatrik hastalarda / gün. Dişi farelerde 900 mg / kg / gün dozu 7.5 ml / m 5,5 kat dozu 2 PBA ve PAA için kombine AUC’ler göre, pediyatrik hastalarda / gün. Transgenik (Tg.rasH2) farelerde 26 haftalık bir çalışmada , gliserol fenilbutirat 1000 mg / kg / gün’e kadar olan dozlarda tümörijenik değildi.

Mutajenez

Gliserol fenilbutirat genotoksik değildi Ames Testi , in vitro olarak insan periferal kan lenfositlerinde kromozomal sapma testi veya in vivo sıçan mikronükleus testi. PBA, PAA, PAGN ve fenilasetglisin metabolitleri, Ames testinde genotoksik veya Çin hamster yumurtalık hücrelerinde in vitro kromozom aberasyon testi değildi.

Doğurganlık Bozukluğu

Gliserin fenilbütiratın, erkek ve dişi sıçanlarda, fertilite veya üreme fonksiyonu üzerinde, 900 mg / kg / güne kadar oral dozlarda hiçbir etkisi olmamıştır. 1200 mg / kg / gün dozlarda (6.9 mL / m yaklaşık 7 kat doz 2 , anne toksisite gözlenmemiştir ve cansız embriyo sayısı kombine PBA ve PAA için AUC’ler göre yetişkin hastalarda / gün) arttırılmıştır.

Belirli Durumlarda Kullan

Gebelik

Hamilelik Maruziyet Kayıt Defteri

Hamilelik sırasında RAVICTI’ye maruz kalan kadınlarda gebelik sonuçlarını izleyen bir gebelik maruziyet kaydı bulunmaktadır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları, Prenatal Kaydını 1-855-823-2595 numaralı telefondan arayarak veya www.ucdregistry.com adresini ziyaret ederek, doğum öncesimaruziyetlerini RAVICTI’ya bildirmeleri konusunda teşvik edilir .

Risk Özeti

RAVICTI hamilelerde kullanılması ile sınırlı mevcut veriler Ciddi doğum kusuru ve bir drugassociated riskini bilgilendirmek için yetersizdir düşük yapma . Bir hayvan yeniden üretim çalışmasında, 6.87 ml / dk 2.7 kat dozuna kadar dozlarda organojenez esnasında hamile tavşan oral gliserol fenilbutirat uygulanması 2 yetişkin hastalarda / gün maternal toksisite ile sonuçlanmıştır, ancak embriyo fetus gelişimi üzerinde herhangi bir etkiye sahip . Buna ek olarak, 6.87 ml / m 1,9 kat dozda organojenez esnasında Gebe sıçanlara ağızdan gliserol fenilbutirat uygulanmasıyla hiçbir ters gelişimsel etkileri vardı 2yetişkin hastalarda / gün; Bununla birlikte, ana toksisite, fetus ağırlıkları düşük ve iskelet gelişimi varyasyonlar 6.87 ml / m 5,7 kat doz ya da daha büyük dozlarda organojenez esnasında ağız gliserol fenilbutirat tatbik hamile farelerde gözlenmiştir 2 yetişkin hastalarda / gün [ Verileri bakınız ].

Majör doğum defektleri ve belirtilen popülasyon için düşük doğum tahmini tahmini riski bilinmemektedir. Tüm gebeliklerde doğum kusuru , kayıp ya da diğer olumsuz sonuçlar için bir arka plan riski vardır . ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum defektleri ve düşük doğum oranı tahmini fon riski sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila 20’dir.

Veri

Hayvan Verileri

Tavşanlarda 350 mg / kg / gün’e varan organogenezis süresi boyunca gliserol fenilbütiratın oral yoldan uygulanması, anne toksisitesine yol açmış, ancak embriyo-fetal gelişim üzerinde herhangi bir etki oluşturmamıştır. Tavşanlarda 350 mg / kg / gün dozu 6.87 ml / m yaklaşık olarak 2.7 kat doz 2 PBA ve PAA için plazma konsantrasyon-zaman eğrisinin [AUC] altında bir araya alana dayanarak, yetişkin hastalarda / gün. Sıçanlarda, organogenez periyodu sırasında 300 mg / kg / gün gliserol fenilbütirat (erişkin hastalarda 6.87 mL / m / gün dozunun 1,9 katı, oral PBA ve PAA için AUC’lere dayanan) oral dozda etki göstermez. Embriyo-fetal gelişim gözlendi. Azalmış fetal ağırlık ve servikal dahil olmak üzere, 650 mg / kg / gün veya daha yüksek maternal toksisite ve embriyo-fetal gelişim üzerine olumsuz etkiler. 7. servikal vertebrada kaburgalar . Sıçanlarda 650 mg / kg / gün dozu 6.87 ml / m yaklaşık 5.7 katı doz 2 PBA ve PAA için kombine AUC’ler göre yetişkin hastalarda / gün. Öğrenme ve hafıza ile ilgili hiçbir gelişim anormallikleri, büyüme üzerindeki etkileri ya da efektler (gliserol fenilbutirat kadar 900 mg / kg / gün Hamile farelere oral uygulama, aşağıdaki yavruların olgunlaşması ile gözlenmiştir 6.87 ml / m 8,5 katı doz 2 / organogenez ve laktasyon sırasında yetişkin hastalarda PBA ve PAA için AUC’lere dayanan gün).

emzirme

Risk Özeti

RAVICTI’nin insan sütünün varlığı, anne sütü ile beslenen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri bulunmamaktadır. Anne sütü ile beslenen bir bebekte nörotoksisite ve tümörijenisite de dahil olmak üzere ciddi advers etkiler potansiyeli nedeniyle, hastalara RAVICTI ile tedavi sırasında emzirmenin önerilmemesini tavsiye edin.

Pediatrik Kullanım

RCDICT’nin güvenlik ve etkinliği, UCD’leri olan 2 aylık ve daha büyük pediatrik hastalarda oluşturulmuştur.

RAVICTI, 2 aylıktan küçük pediyatrik hastalarda kontrendikedir [Bkz. KONTRENDİKASYONLAR ].

Yaşları 18 Yaşından Küçük Olan Hastalar

2 yaş az 18 yıl hastalarda RAVICTI güvenliği ve etkinliği 2 açık etiketli kurulmuştur, RAVICTI, sabit dizisi, sodyum fenilbutirat klinik çalışmalar [bakınız da vites değiştirme ters tepkiler , Klinik Çalışmalar ].

Yaş 2 Yıldan Küçük Hastalara 2 Ay

3 açık etiketli çalışmada, 2 aydan 2 yaşından küçüklere kadar UCD’lu hastalarda RAVICTI’nın güvenliği ve etkinliği oluşturulmuştur. Farmakokinetik ve farmakodinamikler (plazma amonyak) ve güvenlik 2 ay ile 2 yaşından küçük olan 17 hastada incelenmiştir [bkz. ADVERSE REACTIONS , Klinik Çalışmalar ].

2 Yaşından Küçük Hastalar

RAVICTI, 2 aylıktan küçük hastalarda kontrendikedir [Bkz. KONTRENDİKASYONLAR ]. 2 aylıktan küçük pediyatrik hastalar, RAVICTI’nın hidrolizini bozabilecek olgunlaşmamış pankreatik ekzokrin fonksiyona sahip olabilirler. Pankreatik lipazlar RAVICTI’nın bağırsak hidrolizi için gerekli olabilir, bu da fenilbutiratın serbest bırakılmasına ve ardından aktif kısmın PAA oluşumuna izin verir. RAVICTI’nın hidrolizi için pankreatik ve ekstrapankreatik lipazların yeterli olup olmadığı bilinmemektedir. RAVICTI’nın yetersiz bağırsak hidrolizi varsa, fenilbutirat ve hiperamonyemi emilim bozukluğu oluşabilir.

Juvenil Hayvan Toksisitesi Verileri

Üzerinde yapılan günlük oral dozlar ile bir çocuk fare çalışmasında doğum sonrasıolgunlaşmasının ardından çiftleşme ve gebelik boyunca günde 2, uç vücut ağırlığı doza bağlı olarak erkeklerde% 16 oranında ve 900 mg / kg / gün ya da daha yüksek kadınlarda% 12 oranında azaltıldı (6.87 ml / m 3 kez doz 2 PBA ve PAA için kombine AUC’ler göre yetişkin hastalarda / gün). Öğrenme, bellek ve motor aktivite uç noktaları etkilenmedi. Bununla birlikte, doğurganlık (gebe farelerin sayısı) 650 mg / kg / gün ya da 6.87 ml / m daha yüksek (2.6 kat dozda% 25’e kadar azalmıştır 2 PBA ve PAA için kombine AUC’ler göre yetişkin hastalarda / gün ).

Geriatrik Kullanım

RAVICTI’nın klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verilip cevaplanmadıklarını belirlemek için 65 ve daha yukarı yaşta yeterli sayıda çocuğu içermemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlılar ve daha genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları belirlememiştir. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle, dozlama aralığının düşük ucundan başlayarak, hepatik, renal veya kardiyak fonksiyonun daha büyük sıklığını ve eşlik eden hastalık veya başka ilaç terapisini yansıtan ihtiyatlı olmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda RAVICTI’nin etkinliği ve güvenilirliği bilinmemektedir. RAVICTI’da böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaları başlatırken amonyak seviyelerini yakından izleyin.

Karaciğer yetmezliği

ÜB’ler ve karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiçbir çalışma yapılmamıştır. Karaciğerde PAA’nın PAGN’ye dönüşmesi nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalarda daha az dönüşüm yeteneği ve daha yüksek plazma PAA ve PAA ila PAGN oranı [bakınız KLİNİK FARMAKOLOJİ ]. Bu nedenle, orta ila şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj, önerilen doz aralığının alt ucunda başlatılmalı ve amonyak seviyelerini kontrol etmek için gerekli en düşük dozda tutulmalıdırlar [ BAKIM VE YÖNETİMİ ].

 

Hakkında: admin

Bu Çok Okundu

ESOMEPRAZOL MAGNEZYUM İLACI NASIL KULLANILIR? ESOMEPRAZOL MAGNEZYUM İLACI AÇ KARINLA İÇİLİR Mİ?

Genel adı: esomeprazol magnezyum Marka adı: Esomeprazol Magnezyum Kapsüller İlaç Açıklaması Oral Kullanım için ESOMEPRAZOLE MAGNESIUM (esomeprazol …

Bir cevap yazın

E-posta hesabınız yayımlanmayacak. Gerekli alanlar * ile işaretlenmişlerdir